Nature 系列专题：2018 风湿病各个领域关键进展年度回顾

胃痛应用更为重要令人满意年度鲜为人知为我们呈现了在现在的 2018 年之中所得到的更为重要令人满意，在这些文章之中，该应用的主要技术人员描述了他们挑选的本年度 3-5 项更为重要令人满意，简介了它们的临床冲击，以及对当前和今后研究者的冲击。

该年度鲜为人知在线刊登于风湿应用权威季刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击变异 IF：15.661）上，小编将带您领略胃痛应用21世纪令人满意的精彩内容。

1-高血压的持续性和外科手术

2018 年，高血压复发的外科手术得到了重大令人满意，成现了一种原先由护理人员主导的减小效体胆红素的管理机构方法，并有证据表明别嘌呤醇或许比非布司他具有更好的心甲状腺可用性。

更为重要令人满意：

以护理人员为主导的护理可以缓解高血压患儿的治果，而且具有形同本形同本 1

非布司他在高血压和心甲状腺病因患儿之中应以轻率使用 2

IL-1β类固醇皮尔斯单效可以持续性高血压复发而不改变效体胆红素水平 3

高血压的管理机构表示同意

编号

提拔意见

1

医疗保健人员需备有医疗保健关的信息，做好患儿教育工作

医疗保健人员使用胃痛学会效体胆红素表示同意顺利进行达标外科手术，进而备有有效的高血压管理机构

解决患儿对病因的意见，并向他们备有有关高血压的性质、或许、关联性、后果和外科手术方案的信息

2

指标高血压的严重层面和并发症

高血压的严重层面可以通过高血压石的共存或技术手段上的冲刷来指标

对高血压、蔗糖尿病、慢性肺脏病因、心甲状腺病因、心血管疾病等共病应以顺利进行筛查和适当外科手术

3

设定效体胆红素浓度的要能

一般患儿 6u2009mg/dl

高血压石高血压、冲刷性高血压患儿 5 mg/dl

4

开始请降胆红素外科手术

根据共存的并发症选择减小胆红素外科手术和起始外科手术的剂量

使用别嘌呤醇作为主力外科手术

非布司他外科手术同时共存心甲状腺病因的患儿需要轻率

确保患儿对或许在开始减小胆红素外科手术期间频繁引致的高血压复发有持续性措施，有持续性高血压复发的月所

5

监测效体胆红素和滴定胆红素外科手术以达到要能

每月监测效体胆红素，直到达到要能

频繁的随访患儿或许有助坚持外科手术

确保请降胆红素外科手术前提

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-复合物蔗糖类是 RA 潜在的类固醇外科手术都能

长期以来复合物蔗糖类一直是生常为学的21世纪，但在现在的十年之中，我们逐渐认识到复合物生常为能量密度学在恒定特异性复合物功能方面的层面。2018 年的有助研究者早就阐释复合物蔗糖类是类风湿病症的潜在外科手术靶点。

如何通过呼吸作用来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿病症 (RA) 之中复合物蔗糖类恒定基质和特异性复合物的炎症过程，如下图所示。己蔗糖磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 关节形同纤维复合物；也滑表皮复合物的波及性。通过脱氧效原 GPR91 吸取的脱氧抑制内皮复合物的甲状腺生形同，通过低氧抑制变异 1α(HIF1α) 恒定甲状腺内皮生长变异 (VEGF) 生形同。的单巨噬复合物之中灭活细胞内合形同酶磷酸化 3β(GSK3β) 造形同了生物合形同和氧化转录增高，小分子生形同增高，细胞质去极化增高，细胞质关的表皮的形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要令人满意：

形同纤维复合物；也滑表皮复合物超生物合形同，隐含大量己蔗糖磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其波及变异；阻断 HK2 是一种原先外科手术解决方案 1

通过脱氧效原 GPR91 营养的脱氧抑制内皮复合物的甲状腺生形同变异，通过低氧抑制变异 1α抑制甲状腺内皮生长变异增生，造形同了移入、波及和甲状腺激发增高 2

在类风湿性病症和冠状动脉病因之中，细胞内合形同酶磷酸化 3β都能抑制依赖于内质网到细胞质水路锌，巨噬复合物的蔗糖类活动增高 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发有助之中微生常为组的依赖性

系统化疾患（SLE）是多器官自身特异性病因的体现，它是由细菌防御都能的过度还原和对最基本的生命组形同部分的特异性辨识激起。在 2018 年，肠道特异性和候选病原体的痉挛兼并视作 SLE 复发有助之中最21世纪的更为重要令人满意。

更为重要令人满意：

在狼疮易感血清和系统化疾患 (SLE) 患儿亚群人之中，病原体从膀胱分散到肝脏，或许特别设计干扰素关的基因的隐含和自身效体的激发 1

对核苷酸体 Ro60 的原始有机体共栖互补常为顺利进行特异性启动，可使易感性状激引致理自身特异性和病因关的的自身特异性 2

与干燥遗传性患儿近似于，SLE 患儿肠道肠胃多；也性依赖于；相比之下，这两组患儿的呼吸道肠胃组形同有很大相似之处 3

下面是或许激起 SLE 复发的病原体生常为有助示例：在身心健康人群人之中，肠道天然屏障完好，由多种常为种组形同的肠道肠胃处于动态平衡长时间。引致微小的系统化疾患 (SLE) 或许与肠道肠胃多；也性依赖于和肠道天然屏障受损有关，从而造形同了许多不同的肠胃关的的特异性痉挛。有机体分散到灌注淋巴结和肝脏可造形同了吡啶乙烷效原 (AhR) 系统的应答、I 型干扰素 (IFN) 关的基因的隐含增高以及自身效体的激发。早期肠道定植形形同 B 复合物库，并且有助微生常为群人常为种的平衡和对牵涉到自身特异性复发机理的人类自身效原的有机体直向互补常为的依赖性。暴露于有机体直系互补常为可以引致自身效体（例如核苷酸核复合物 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进逼天然 Wnt 类固醇来优化外科手术

Wnt 回波导电都能是目前用于骨质疏松的合形同蔗糖类化学疗法的要能。2018 年的研究者揭示了更多关于可抑制控制 Wnt 关的回波导电的信息，包括天然 Wnt 抑制有助和原先合形同蔗糖类回波通路，可以用来解决问题当前外科手术导致的挑战。

更为重要令人满意：

可抑制 Wnt 类固醇在骨之中的上调，这或许是效硬化复合物化学疗法的合形同蔗糖类依赖性的和平台期或许，也或许是效 Dickkopf 关的复合物 1 化学疗法的有限功效的或许 1-2

Wnt1 回波通路或许是一种原先低密度脂复合物效原关的复合物 5 (LRP5) 独立的合形同蔗糖类都能 3

从前普遍认为鞘尿素醇-1-酯类是偶联变异，现在或许是效吸取外科手术的靶点 4

针对经典 Wnt 回波导电的化学疗法导致的挑战有很多：针对低密度脂复合物效原关的复合物 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的效硬化剂外科手术的初始剂量虽然是合形同蔗糖类的，更会引致天然 Wnt 类固醇的上调，并在早先相同剂量的外科手术之中被放大。随着时间的推移，这种上调抑制了外科手术的合形同蔗糖类依赖性，造形同了「外科手术和平台」。2018 年确定了构成 Wnt 回波转导和鞘尿素醇-1-酯类回波都能在内的合形同（或半合形同）回波都能。这些都能应以该受到天然 Wnt 类固醇上调的管制尚为不明确。进逼 Wnt 类固醇上调的其他方法是阻断多种类固醇或引入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-功能性 JAK 类固醇时代的到来

Janus 磷酸化（JAK）类固醇（jakinibs）通过大量复合物变异类固醇下游回波导电，可有效外科手术自身特异性性病因和风湿性病因。现在早就研发成原先 JAK 类固醇，可以功能性抑制性状 JAK 复合物都能，拥有更窄复合物变异对光，但这些类固醇与这两项药常为相比如何？

更为重要令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 功能性类固醇，在银屑病病症的外科手术之中显著，且没有成乎意料的可用性问题 1

非甾体类组胺单方的强直性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验推论功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的系统化 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇