基于肠促胰素的血糖控制：将会 50 年的发展

肠促糖原素（Incretin）是一类在食材营养素颗粒刺激下，由消化道内黏液巨噬细胞制备黏液的荷尔蒙，可通过加强β巨噬细胞的皮质醇黏液、可抑制α巨噬细胞不合理的糖原升糖素黏液、延缓胃排空及可抑制皮质醇等多个捷径参与机体摄入量稳态调节。

在以前的十年底下，基于肠促糖原素的用毒药毒药品，以外糖原高摄入量素样多肽 1（GLP-1）肽低副作用和二多肽基多磷酸酶（DPP-4）抑毒药剂，不大改善了对 2 同型癌症的整体而言管理。现有的用毒药同样以外长效 GLP-1 肽低副作用、GLP-1 小分子和系统化皮质醇以互换比例混搭的复合毒药剂以及十二指肠植入的可近十年皮下注射 GLP-1 肽低副作用的微同型侵入水泵。

本来，制剂或高热 GLP-1 小分子有或许带进想象。此外，制剂促 GLP-1 黏液剂如通过 G 细胞偶联肽、核法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 细胞偶联胆汁酸介导肽（TGR5）现有仍在数据分析阶段。

GLP-1 与其它消化道荷尔蒙如 YY 多肽、糖原高摄入量素、胃泌素、依赖性促皮质醇（GIP）、肠促糖原酶多肽、糖原泌素，血管活性肠多肽（VIP）以及小脑腺苷酸环化酶介导多肽（PACAP）的紧密结合或许缩减 GLP-1 提升摄入量和体型的效不宜。基于肠促糖原素用毒药在其它信息技术的领域也受到更加多的重视，如 1 同型癌症、糖糖类异常、高血压、多囊卵巢囊肿、非酒精性脂肪组织性胃癌（NAFLD）和非酒精性脂肪组织性肝炎（NASH）、甚至大脑退行性病变等不足之处。

因此，在本来几年基于肠促糖原素的用毒药或许没必局限于 2 同型癌症。这篇名是 Diabetologia 月刊「本来 50 年」大型活动文章系列之前的一篇，以庆祝 Diabetologia 月刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖原素用毒药的「前生和有情」

基于肠促糖原素用毒药的蓬勃发展是降糖新毒药品系统化数据分析比较成功且较弱代表性的都是。在人体数据分析之前推测，制剂和本品后皮质醇黏液的缩减量完全相同，随后推测这一现象的理由是肠促糖原素 GIP 和 GLP-1 的效用。数据分析者制备和制备了这些多肽荷尔蒙并通过本品至 2 同型癌症高血压，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑毒药剂被认定为提升小分子 GLP-1 的合理捷径。

今天，有完全相同子类的 DPP-4 抑毒药剂可以用到，尽管其构造和毒药代声学不大完全相同，但这些氧氧化物的毒药效学结构上和临床研究一般说来类似于。各种 GLP-1 小分子已改用完全相同的延至模式（如转换、脂肪组织酸侧链、共价偶联大分子以及制备基于微球的缓效毒药剂）。

；也，GLP-1 小分子可以分为短效（主要操纵餐后摄入量）和长效（24 时长俱备活性、主要操纵短时间摄入量及缩减餐后摄入量不稳定性）两种毒药剂。完全相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 抑毒药剂的结构上使得基于肠促皮质醇的用毒药更加为定制。

基于肠促糖原素用毒药的大环境：现有尽可能看不到的

GLP-1 肽低副作用信息技术近期的蓬勃发展主要集之前在长效毒药剂（即每周或更加长时间注射一次）和更加加捷径的给毒药系统及注射笔电源。现有，各种一周一次 GLP-1 肽低副作用仍未被引进或属于临床研究飞行测试阶段。鉴于其用毒药窗宽广，界定为降糖视觉效果和消化道道阿司匹林之间的恒定，远比现有的氧氧化物，本来的长效 GLP-1 肽低副作用大幅度提升治果而阿司匹林缩减显然不太或许。

其它以外十二指肠植入的微同型侵入水泵，尽可能连续 6 个月或更加长时间获释艾塞那多肽。另外，有些国家有 GLP-1 小分子和系统化皮质醇以互换比例复合的混搭剂。这种复合毒药剂与个别氧氧化物远比竞争者在于整体而言上能更加好地操纵糖化血红细胞（HbA1c）且较 GLP-1 肽低副作用单毒药用毒药眩晕阿司匹林经常成现领军更加低。

与开发长效氧氧化物/毒药剂的蓬勃发展趋势相对不宜，促使探讨其用毒药实用价值甚至短效 GLP-1 小分子对于操纵餐后摄入量也将带进热点。本来氧氧化物的半衰期较短效毒药剂更加短仅 1 ~2 h，这些氧氧化物或许作为长效 GLP-1 肽低副作用或小分子对系统化皮质醇用毒药的缺少。短效 GLP-1 小分子的一个以致于是眩晕和呕吐的经常成现领军更加高。现有，一周一次的制剂 DPP-4 抑毒药剂也即将数据分析之前。

基于肠促糖原素用毒药的大环境：现有还没看不到的

给毒药的新捷径

本品 GLP-1 尽可能无论如何使摄入量恢复正常，且 GLP-1 小分子较弱较弱的降摄入量效不宜，但皮射仍不能使许多高血压摄入量恢复正常。经过DPP-4 抑毒药剂用毒药，HbA1c

其它给毒药新方法以外：高热毒药剂，但肺之前 GLP-1 的局部增殖效不宜或许允许这种新方法；口腔或肛门给毒药，以前仍未不大探讨，但不太或许在临床研究实践之前领域；GLP-1 实际上转到人体循环系统（如十二指肠或本品）的给毒药捷径在本来或许需促使探讨。

大幅提升小分子 GLP-1 黏液是本来许多人探讨的手段。现有针对消化道 L 巨噬细胞 G 细胞偶联肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段也就是说尽可能操纵摄入量，但操纵摄入量合理的氧氧化物有效性顶多。其它同样以外营养素预负荷，主要是细胞质成分。事实上，减肥治疗后小分子 GLP-1 分子量缩减了约 5 – 10 倍，这憎恶支持刺激小分子 GLP-1 黏液的理论依据，但是现有还没推测理想的刺激 L 巨噬细胞黏液 GLP-1 的新方法。

可以想象生活，在本来 50 年，基因用毒药或许超成一个尤其的临床研究领域素质。通过基因用毒药技术，糖原高摄入量素原通过基因用毒药技术（如利用腺病毒）移到到其它子类的巨噬细胞或许会随之而来小分子 GLP-1 黏液有所增加。

GIP 肽低副作用和特异性

由于其尽可能大幅提升餐后刺激皮质醇黏液的荷尔蒙效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖毒药品。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 同型癌症高血压之前促皮质醇黏液效用没必引人注意，甚至有报导 GIP 尽可能缩减糖原高摄入量素素质。在高摄入量动物模同型之前，化学修饰的 GIP 小分子较弱一定的降摄入量效不宜，但并没有人在 2 同型癌症高血压之前进行测试。

同时，在啮齿类动物模同型之前，GIP 特异性尽可能不大改善糖原岛高雅阻止高血压蓬勃发展，但同样地，这类氧化物也并没在癌症或高血压高血压之前进行测试。鉴于 GIP 在加强皮质醇黏液和脂肪组织沉积不足之处存在之外比如说的效不宜，我们不能肯定 GIP 肽低副作用或特异性能发挥用毒药效用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类荷尔蒙也有降糖效用。在动物模同型之前，介导糖原高摄入量素肽尽可能不大改善高血压和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和糖原高摄入量素在 2 同型癌症和高血压高血压之前的临床研究用毒药之前显然并没有人表现成足够的证词，但在没多久的本来这些荷尔蒙与 GLP-1 联用或许带进一种新的用毒药手段。通过随之而来复合多肽，各种肽可以亚基介导或阻断。如胃泌酸调节素不仅能介导 GLP-1 也能介导糖原高摄入量素肽。复合多肽的制备使毒药品对完全相同肽的张力最优化。

三重低副作用可效用作 GLP-1、GIP 和糖原高摄入量素肽。也就是说来说，联合多肽的效用不该不错，然而，由于性状荷尔蒙效用的复杂性以及每种多肽阿司匹林的叠加，调整复合多肽构造使体型和摄入量操纵超成最佳视觉效果仍较弱一定的挑战。另外的一个挑战是临床研究前数据分析向临床研究数据分析的过渡，由于存在物种的完全相同，在人体之前需调整与完全相同肽张力之间的恒定以超成最佳视觉效果。

来自消化道的其它毒药品用毒药靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为最重要的较弱肠促糖原素效用的荷尔蒙，其它消化道举例的颗粒也参与了糖和能量稳态调节，从而带进本来的用毒药靶标。如举例于 L 巨噬细胞的荷尔蒙多肽 YY（PYY）较弱较弱的可抑制皮质醇的效不宜，或许为用毒药高血压和 2 同型癌症提供另外的捷径。比如说，由胃ε巨噬细胞黏液的色氨酸，尽可能加强饥饿。

因此，拮抗色氨酸的效用或许带进提升体型的合理手段。其他消化道荷尔蒙，如胃泌素、糖原泌素、胆囊收缩素、血管活性肠多肽以及小脑腺苷酸环化酶介导多肽在荷尔蒙分子量下可以刺激皮质醇黏液。因此，也就是说这些荷尔蒙可以用作 2 同型癌症的用毒药。

近期有数据分析表明，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量缩减和摄入量不大改善有关，或许是通过介导消化道内黏液 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些肽也或许带进通过缩减 GLP-1 的黏液超成用毒药借以的潜在靶标。仍要，更加多的证词表明消化道酵母的改变尽可能因素糖原岛高雅和糖类。因此，调节消化道细菌的组成也或许带进本来 2 同型癌症的用毒药手段。

从减肥治疗用毒药成果之前推测的毒药品用毒药手段

有大量 2 同型癌症高血压通过外科治疗使癌症缓解，因此，有医生提成外科治疗可以作为 2 同型癌症高血压甚至一些妄想高血压高血压的有利的用毒药手段。但考虑到介入用毒药围治疗期的死亡领军危险性、吸收不良及其它肾衰竭，我们没必认为在本来 50 年减肥治疗将之后蓬勃发展带进一种尤其领域用毒药大新方法。然而，现有的减肥治疗尽可能指导在此之后的数据分析，即拷贝术后体液的的荷尔蒙巨大变化状况的毒药品用毒药手段。

到现有为止，数据分析重点在于肠促糖原素 GIP 和 GLP-1。探讨减肥治疗后癌症缓解的选择性或许有助已确定其它潜在的激进用毒药手段的因素。这些选择性以外消化道荷尔蒙黏液的改变、消化道道吸收和胆汁酸黏液以及消化道酵母的巨大变化。此外，消化道黏液的巨噬细胞q，如成纤维巨噬细胞生长q 19 和 21，或许介导减肥治疗后摄入量的不大改善。用到毒药理学新方法找治疗随之而来其它q的巨大变化或许会促使帮助不大改善摄入量和体型。

基于肠促糖原素用毒药的必需问题

关于抑制心动过速（仅 GLP-1 肽低副作用）的近十年有效性，暴发糖原腺炎、糖原腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项实验之前）的潜在危险性才有另据。然而，在这不足之处数据仍要仍推测成较顶多的危险性盈利比。

基于肠促糖原素用毒药的本来全身性

现有，基于肠促糖原素的用毒药主要局限于 2 同型癌症，但各种数据分析仍未推测成这些毒药品在其它全身性不足之处有更加为平坦的大环境。基于肠促糖原素用毒药本来的一个确切全身性为糖耐量损伤（IGT）或短时间摄入量损伤（IFG）。才有另据对于高血压和糖糖类损伤的年轻人，GLP-1 肽低副作用尽可能预防癌症的暴发，用毒药时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有为数众多飞行测试定时 DPP-4 抑毒药剂对糖糖类紊乱的性状有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并没有人当今为真正的哮喘，因而也没有人常规的毒药品用毒药指征，这也是这类年轻人毒药品用毒药的主要顾虑。鉴于癌症和 IFG/IGT 的界定不大主观，这种较显然的分类新方法在本来需反思。

怀孕期癌症病史的男士、多囊卵巢囊肿男士、其它 2 同型癌症的高危年轻人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也或许从肠促糖原素用毒药之前获益。

现有，高血压的暴发和流行仍未超成了流行病的程度。GLP-1 肽低副作用近期在之外国家被批准用效用毒药高血压，在此之后也有更加多这不足之处的领域。GLP-1 肽低副作用现有的副作用和剂同型能否提升体型将推论其为高血压的终身用毒药新方法。这种用毒药的潜在有益于（近十年体型提升、阻止癌症和癌症肾衰竭以外缺血性惨剧）需在大同型临床研究实验之前促使验证。但哮喘早期的年轻人表现成的有益于或许没必在晚期组织损伤仍未蓬勃发展到不可逆转时经常成现。

近期的一些数据分析表明，可以作为 1 同型癌症高血压皮质醇用毒药的主要用途用毒药不大改善高血压摄入量操纵。这种联合用毒药在本来 50 年否尽可能之后用到还将有所不同在其它不足之处否不大改进，如免疫用毒药或了系统皮质醇给毒药系统。

基于肠促糖原素用毒药的各种缺血性结尾的数据分析现有即将进行。如果这些数据分析结果推测有缺血性不足之处的获益，即使摄入量没有人引人注意完全相同，基于肠促糖原素的毒药品或许在冠心病用毒药之前领域尤其。然而，到现有为止未完成的缺血性结尾飞行测试没推测成 DPP-4 抑毒药剂有引人注意的瓣膜保障效用，之外理由或许是数据分析其设计、病患者同样和飞行测试停留时间的局限性。近十年用毒药或 GLP-1 小分子否也表现如此以前还尚不明确。

仍要，大脑退行性病变本来或许带进基于肠促糖原素用毒药的一个全身性。大量的数据分析得出结论，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑退行性哮喘的动物模同型之前结核和功能得不到不大改善。近期，也有另据帕金森病高血压的记忆和运动障碍也不大不大改善，从而定时基于肠促糖原素疗法在这一信息技术的用毒药实用价值。

如何促使提升肠促糖原素信息技术今后的数据分析？

自 GLP-1 首次认定为皮质醇促泌剂已以前 30 年。许多荷尔蒙学的相识和用毒药新方法来自于一些系统化数据分析。然而，有关 GLP-1 尤其的生物学效不宜之前许多新问题将在本来得不到解答。本来 50 年，我们决心看不到更加多基于 GLP-1 及相关多肽结构上的用毒药新方法，随着全身性的全域缩小而不再仅限于降糖用毒药，根据高血压的需同样最佳的用毒药新方法。以前仍未经常成现了许多令人惊叹的结果，本来一些意想不到的推测或许更加加加强该信息技术的促使蓬勃发展。

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编辑： 杨茜