基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的持续发展

肠促十二指肠素（Incretin）是一类在粪便养分颗粒冲动下，由肠胃内排泄细胞内合成排泄的代谢，可通过有助于β细胞内的血清排泄、可抑制α细胞内不适当的十二指肠升糖素排泄、延缓胃排空及可抑制血清素等多个间接地加入各部位皮质醇稳态缓冲。

在基本上的十年里，基于肠促十二指肠素的化疗用止痛，有数十二指肠高皮质醇素样肽质 1（GLP-1）生长因子胺类和二肽质基酪氨酸（DPP-4）可肽，大幅提高了对 2 HG肝炎的全面性监管。以外的化疗同样有数长效 GLP-1 生长因子胺类、GLP-1 酰胺和基石血清以固定比例第一组的混合成口服以及静脉拔除的可依然输注 GLP-1 生长因子胺类的微HG压制液压。

下一代，施打或有毒 GLP-1 酰胺有或许带入现实。此外，施打促 GLP-1 排泄剂如通过 G 肽偶联生长因子、核法尼醇 X 生长因子（FXR）以及 G 肽偶联胆汁酸诱导生长因子（TGR5）以外仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它十二指肠代谢如 YY 肽质、十二指肠高皮质醇素、胃泌素、依赖性促血清（GIP）、肠促十二指肠酶肽质、十二指肠泌素，微血管活性肠肽质（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶诱导肽质（PACAP）的融合或许缩减 GLP-1 增大皮质醇和增重的现像。基于肠促十二指肠素化疗在其它应用的运用也受到更加多的关注，如 1 HG肝炎、糖降解间歇性、厌食症、多囊卵巢syndrome、非酒精性三酸甘油酯性胃溃疡（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯肝病（NASH）、甚至神经细胞ACS恶性肿瘤等特别。

因此，在下一代几年基于肠促十二指肠素的化疗或许非常局限于 2 HG肝炎。这篇文章是 Diabetologia 杂志「下一代 50 年」活动书评系列中的的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办者五十周年（1965–2015）。

基于肠促十二指肠素化疗的「前世和今生」

基于肠促十二指肠素化疗的演进是降糖新的用止痛基石科学研究非常顺利且具标志性的例子。在体内科学研究中的推断不止，施打和静脉口服后血清排泄的缩减量并不相同，随后推断不止这一现象的原因是肠促十二指肠素 GIP 和 GLP-1 的效用。历史学者合成和混合物了这些肽质代谢并通过静脉口服至 2 HG肝炎病患者，由此推断不止了 GLP-1 的降糖活性。此后，DPP-4 可肽被表明为大幅提高催化效用 GLP-1 的必要间接地。

今天，有并不相同类HG的 DPP-4 可肽可以用作，尽管其结构上和止痛代动力学太大一比别，但这些锂的止痛效学特性和诊断大体上类似。各种 GLP-1 酰胺已采用并不相同的该线模式（如交换、三酸甘油酯酸侧链、共价偶联脱氧核糖核酸以及混合物基于微球的缓效口服）。

非常一定，GLP-1 酰胺可以分作短效（主要高度分散的餐后皮质醇）和长效（24 小时合乎活性、主要高度分散的短时间皮质醇及减缓餐后皮质醇波动）两种口服。并不相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 可肽的特性使得基于肠促血清的化疗颇为个性化。

基于肠促十二指肠素化疗的充满信心：以外很难看着的

GLP-1 生长因子胺类应用值得注意的演进主要分散的在长效口服（即每周或愈来愈长时间口服一次）和非常便捷的给止痛系统及口服铜板设备。以外，各种一周一次 GLP-1 生长因子胺类仍然被引进或所处分子生物学阶段。鉴于其化疗窗狭窄，假设为降糖视觉效果和十二指肠胃副效用之间的平衡，相比基本的锂，下一代的长效 GLP-1 生长因子胺类大幅度大幅提高治果而副效用减缓无论如何不太或许。

其它有数静脉拔除的微HG压制液压，很难月份 6 个翌年或愈来愈长时间释放查理大帝那肽质。另外，有些国家有 GLP-1 酰胺和基石血清以固定比例混合成的第一组剂。这种混合成口服与个别锂相比优势在于全面性上能愈来愈好地高度分散的高血压血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 生长因子胺类单止痛化疗头痛副效用注意到率愈来愈低。

与联合开发长效锂/口服的演进趋势相对应，有利于聚焦其化疗演进前景甚至短效 GLP-1 酰胺对于高度分散的餐后皮质醇也将带入旅游者。下一代锂的半衰期较短效口服愈来愈短仅 1 ~2 h，这些锂或许作为长效 GLP-1 生长因子胺类或酰胺对基石血清化疗的补足。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是头痛和呕吐的注意到率愈来愈高。以外，一周一次的施打 DPP-4 可肽也正在科学研究中的。

基于肠促十二指肠素化疗的充满信心：以外还从未看着的

给止痛的新的间接地

静脉口服 GLP-1 很难实质上使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 酰胺具过强的降皮质醇现像，但皮射仍无法使许多病患者皮质醇恢复正常。经过DPP-4 可肽化疗，HbA1c

其它给止痛原理有数：有毒口服，但肠胃中的 GLP-1 的局部增殖现像或许限制这种原理；口腔或直肠给止痛，基本上仍然太大聚焦，但不太或许在诊断实践中的运用；GLP-1 反之亦然转回体内循环系统（如肠胃部或静脉口服）的给止痛间接地在下一代或许只能有利于聚焦。

增强催化效用 GLP-1 排泄是下一代或许聚焦的意图。以外针对肠胃 L 细胞内 G 肽偶联生长因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图实际上很难高度分散的皮质醇，但高度分散的皮质醇必要的锂安全和性一比。其它同样有数养分亦同承受，主要是肽质化学物质。事实上，失眠外科开刀催化效用 GLP-1 浓度缩减了约 5 – 10 倍，这抗拒赞成冲动催化效用 GLP-1 排泄的理应，但是以外还从未推断不止理想的冲动 L 细胞内排泄 GLP-1 的原理。

可以想象，在下一代 50 年，基因化疗或许超越一个普遍的诊断运用高度。通过基因化疗技术，十二指肠高皮质醇素原通过基因化疗技术（如借助腺病毒）转移到其它类HG的细胞内或许会导致催化效用 GLP-1 排泄增多。

GIP 生长因子胺类和激动剂

由于其很难增强餐后冲动血清排泄的生物体效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖用止痛。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG肝炎病患者中的促血清排泄效用非常明显，甚至有新闻报导 GIP 很难缩减十二指肠高皮质醇素高度。在高皮质醇动物模HG中的，化学修饰的 GIP 酰胺具一定的降皮质醇现像，但并没在 2 HG肝炎病患者中的顺利完成测试。

同时，在啮齿类动物模HG中的，GIP 激动剂很难大幅提高十二指肠岛感伤制止厌食症演进，但或多或少地，这类卤化物也尚从未在肝炎或厌食症病患者中的顺利完成测试。鉴于 GIP 在有助于血清排泄和三酸甘油酯沉积特别依然存在一小显然的现像，我们无法肯定 GIP 生长因子胺类或激动剂能发挥化疗效用。

双/酶

除了 GLP-1 ， GIP 和其他肽质类代谢也有降糖效用。在动物模HG中的，诱导十二指肠高皮质醇素生长因子很难大幅提高厌食症和血清抵抗。虽然 GIP 和十二指肠高皮质醇素在 2 HG肝炎和厌食症病患者中的的诊断化疗中的无论如何并没观感不止足够的证据，但在没多久的恐怕这些代谢与 GLP-1 常为或许带入一种新的的化疗意图。通过产生混合成肽质，各种生长因子可以酶诱导或阻塞。如胃泌酸缓冲素不仅能诱导 GLP-1 也能诱导十二指肠高皮质醇素生长因子。混合成肽质的合成用作止痛对并不相同生长因子的亲和力最优化。

三重胺类可效可用 GLP-1、GIP 和十二指肠高皮质醇素生长因子。实际上来说，联合肽质的效用确实不俗，然而，由于母体代谢效用的重复性以及每种肽质副效用的叠加，微调混合成肽质结构上使增重和皮质醇高度分散的超越最佳视觉效果仍具一定的挑战。另外的一个挑战是诊断前科学研究向诊断科学研究的过渡，由于依然存在哺乳动物的一比别，在体内中的只能微调与并不相同生长因子亲和力之间的平衡以超越最佳视觉效果。

来自肠胃的其它用止痛化疗小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被表明为不可缺少的具肠促十二指肠素效用的代谢，其它肠胃或许的颗粒也加入了糖和热能稳态缓冲，从而带入下一代的化疗小分子。如或许于 L 细胞内的代谢肽质 YY（PYY）具过强的可抑制血清素的现像，或许为化疗厌食症和 2 HG肝炎提供另外的间接地。显然，由胃ε细胞内排泄的生长素，很难有助于饥饿。

因此，特异性生长素的效用或许带入增大增重的必要意图。其他十二指肠代谢，如胃泌素、十二指肠泌素、腹腔收缩素、微血管活性肠肽质以及肾上腺腺苷酸环化酶诱导肽质在生物体浓度下可以冲动血清排泄。因此，实际上这些代谢可以可用 2 HG肝炎的化疗。

值得注意有科学研究暗示，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度缩减和皮质醇大幅提高有关，或许是通过激活肠胃内排泄 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些生长因子也或许带入通过缩减 GLP-1 的排泄超越化疗旨在的潜在小分子。终于，更加多的证据暗示肠胃肠道的扭曲很难制约十二指肠岛感伤和降解。因此，缓冲肠胃细菌的组成也或许带入下一代 2 HG肝炎的化疗意图。

从失眠矫正化疗实战经验中的推断不止的用止痛化疗意图

有大量 2 HG肝炎病患者通过外科矫正使肝炎加重，因此，有牙医提不止异议外科矫正可以作为 2 HG肝炎病患者甚至一些病态厌食症病患者的有利的化疗意图。但考虑到介入化疗围矫正期的平均寿命高风险、渗入连带及其它并发症，我们非常认为在下一代 50 年失眠矫正将在此之后演进带入一种普遍运用化疗大原理。然而，以外的失眠矫正很难指导之前的科学研究，即复制术后体内的的代谢波动情形的用止痛化疗意图。

到以外为止，科学研究着重在于肠促十二指肠素 GIP 和 GLP-1。聚焦失眠外科开刀肝炎加重的程序或许愈来愈进一步确定其它潜在的保守化疗意图的因素。这些程序有数十二指肠代谢排泄的扭曲、十二指肠胃渗入和胆汁酸排泄以及肠胃肠道的波动。此外，肠胃排泄的生长因子，如成胚胎发育内生长因子 19 和 21，或许激活失眠外科开刀皮质醇的大幅提高。用作止痛理学原理找到矫正导致其它因子的波动或许会有利于为了让大幅提高皮质醇和增重。

基于肠促十二指肠素化疗的安全和问题

关于可抑制心动过速（仅 GLP-1 生长因子胺类）的依然安全和性，起因十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、腹腔炎和肠胃部衰竭（saxagliptin 的一项实验中中的）的潜在高风险就有报道。然而，在这特别数据终于仍推测不止良好的高风险支不止比。

基于肠促十二指肠素化疗的下一代适应症

以外，基于肠促十二指肠素的化疗主要局限于 2 HG肝炎，但各种科学研究仍然推测不止这些用止痛在其它适应症特别有颇为广阔的充满信心。基于肠促十二指肠素化疗下一代的一个具体适应症为糖耐量毁损（IGT）或短时间皮质醇毁损（IFG）。就有报道对于厌食症和糖降解毁损的这群人，GLP-1 生长因子胺类很难防治肝炎的起因，化疗时间至少接下来 1 或 2 年。

同时，也有零星实验提示 DPP-4 可肽对糖降解紊乱的母体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并没相提并论为真正的疟疾，因而也没常规的用止痛化疗指征，这也是这类这群人用止痛化疗的主要阻碍。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的假设太大单纯，这种较绝对的分类原理在下一代只能反思。

妊娠期肝炎病史的妇女儿童、多囊卵巢syndrome妇女儿童、其它 2 HG肝炎的高危这群人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也或许从肠促十二指肠素化疗中的获益。

以外，厌食症的起因和风靡一时仍然超越了风靡一时病的层面。GLP-1 生长因子胺类值得注意在一小国家被批准后可用化疗厌食症，之前也有愈来愈多这特别的运用。GLP-1 生长因子胺类基本的剂量和剂HG能否增大增重将表明其为厌食症的献身化疗原理。这种化疗的潜在或许（依然增重增大、制止肝炎和肝炎并发症有数心微血管疟疾事件）需在大HG诊断实验中中的有利于正确性。但疟疾早期的这群人观感不止的或许或许非常在晚期有组织损伤仍然演进到随之而来时注意到。

值得注意的一些科学研究暗示，可以作为 1 HG肝炎病患者血清化疗的辅助化疗大幅提高病患者皮质醇高度分散的。这种联合化疗在下一代 50 年确实很难在此之后用作还将一般来说在其它特别确实的设计，如免疫化疗或诱导血清给止痛系统。

基于肠促十二指肠素化疗的各种心微血管疟疾结局的科学研究以外正在顺利完成。如果这些科学研究表明有心微血管疟疾特别的获益，即使皮质醇没明显一比别，基于肠促十二指肠素的用止痛或许在心肌梗死化疗中的运用普遍。然而，到以外为止已完成的心微血管疟疾结局实验从未推测不止 DPP-4 可肽有明显的肠胃部保护效用，一小原因或许是科学研究设计、病症同样和实验接下来时间的局限性。依然化疗或 GLP-1 酰胺确实也观感如此现在还尚不具体。

终于，神经细胞ACS恶性肿瘤下一代或许带入基于肠促十二指肠素化疗的一个适应症。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经细胞ACS疟疾的动物模HG中的有组织学和功能受益大幅提高。值得注意，也有报道帕金森病病患者的知觉和运动障碍也太大大幅提高，从而提示基于肠促十二指肠素替代疗法在这一应用的化疗演进前景。

如何有利于大幅提高肠促十二指肠素应用今后的科学研究？

自 GLP-1 首次表明为血清促泌剂已基本上 30 年。许多生物体学的交往和化疗原理来自于一些基石科学研究。然而，有关 GLP-1 普遍的生物学现像中的许多课题将在下一代受益题目。下一代 50 年，我们决心看着愈来愈多基于 GLP-1 及具体肽质特性的化疗原理，随着适应症的区域内扩充而不再仅限于降高血压疗，根据病患者的只能同样最佳的化疗原理。基本上仍然注意到了许多平庸的结果，下一代一些意料之外的推断不止或许非常有助于该应用的有利于演进。

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编辑： 杨茜